DOAK: Was tun bei Blutungen?

Der Einsatz von oralen Antikoagulanzien findet immer größere Verbreitung. Das liegt zum einen daran, dass es immer mehr ältere Patienten gibt, zum anderen aber auch an der Verfügbarkeit neuer Präparate wie den direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK). Im Gegensatz zu den älteren Vitamin-K-Antagonisten (VKA) erfordern sie keine permanente Dosisanpassung und kein Monitoring. Was sich für die Patienten und Hausärzte als Segen erweist, stellt die Kliniken im Falle von Blutungen oftmals vor Herausforderungen.

Antikoagulation: 2 Optionen

Erkrankungen wie nichtvalvuläres Vorhofflimmern oder Venenthrombosen erfordern eine Prophylaxe mit oralen Antikoagulanzien. Bis 2008 standen hierfür vor allem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zur Verfügung. Diese weisen ein enges therapeutisches Fenster auf und müssen kontinuierlich überwacht werden, was einen großen Aufwand für die Patienten und die behandelnden Ärzte bedeutet. Allerdings haben sie auch einen bedeutsamen Vorteil: Im Falle von schweren Blutungen kann ihre Wirkung mittels Vitamin K und Prothrombinkomplex-Konzentraten (PPSB) gestoppt werden. 

Die DOAK hemmen direkt die Faktoren Xa (Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban) beziehungsweise IIa (Dabigatran; Abb.1). Der große Vorteil dieser Wirkstoffe ist eine verminderte Blutungshäufigkeit ohne langwieriges Einstellen der Patienten. Der Nachteil bis 2014 war, dass ein Monitoring zwar nicht nötig, aber auch gar nicht möglich war, und dass im Falle einer Blutung kein Antidot zur Verfügung stand. 

Wirkprinzipien: VKA und DOAK

Abb. 1: Während VKAs die Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X hemmen, greifen DOAKs am Ende der Kaskade ein: Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban hemmen FXa und Dabigatran FIIa.

Spezifische Antidote

Das änderte sich 2015, als mit Idarucizumab ein spezifisches Antidot für Dabigatran auf den Markt kam. Der humanisierte monoklonale Antikörper Idarucizumab bindet und neutralisiert Dabigatran mit hoher Affinität und verhindert so seine Wirkung. 2018 folgte dann mit Andexanet alpha ein rekombinanter Faktor Xa als Antidot für Apixaban und Rivaroxaban. Bis zur Einführung dieser beiden spezifisch antagonisierenden Wirkstoffe behalf man sich bei Blutungen unter DOAK vor allem mit der Off-Label-Verwendung von PPSB. 

Obwohl der Wirkmechanismus von PPSB bei DOAK nicht ganz klar ist, wurde häufig eine gute Wirksamkeit beobachtet, und die Wirkung von DOAK konnte zumindest teilweise aufgehoben werden. Aufgrund der hohen Kosten und der teilweise mangelnden Verfügbarkeit der spezifischen Antidote setzen auch heute Ärzte im Falle von Blutungen unter DOAK PPSB ein. Derzeit werden vergleichende Studien zum Einsatz von Xa-Antidot versus PPSB durchgeführt. 

Was ist PPSB?

PPSB ist ein aus menschlichem Blut hergestelltes Konzentrat der Gerinnungsfaktoren II (Prothrombin), VII (Proconvertin), X (Stuart-Prower-Faktor) und IX (antihämophiles Globin B). Weitere Bestandteile sind das inhibitorische Protein C und dessen Cofaktor Protein S sowie das gerinnungsregulatorische Protein Z. Im englischen Sprachraum wird PPSB als Four-Factor Prothrombin Complex, 4-factor PCC oder 4F-PCC bezeichnet. PPSB-Konzentrate sind hinsichtlich ihres Gehaltes an FIX standardisiert. Der Gehalt der anderen Faktoren kann eine gewisse Schwankungsbreite aufweisen.  

Studienlage: DOAK und VKA

Während es einige kleinere Untersuchungen zur Wirksamkeit von PPSB bei Blutungen unter DOAK gibt, fehlen derzeit jegliche doppelblind randomisierten Studien. Die Versuche von systematischen Reviews zur Off-Label Verwendung ergaben kein klares Bild der Wirksamkeit, da die Fallzahlen der ausgewerteten Studien zu klein und die Publikationsqualität oft unzureichend waren. Das Fehlen von Vergleichsgruppen machte es außerdem unmöglich einzuschätzen, ob ein Behandlungseffekt vorliegt.

Eine multizentrische prospektive Beobachtungsstudie kommt aus Deutschland. Im sogenannten RADOA-Register wurden 193 Fälle von starken Blutungen unter Vitamin-K-Antagonisten (VKA) (n=97) und DOAK (n=96) ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass die blutungsbedingte Mortalität im Krankenhaus unter VKA nominell höher lag als unter DOAK (15,5 vs. 4,2 %, p=0,014), obwohl die Patienten unter DOAK im Median tendenziell länger bluteten als unter VKA (27,8 vs. 19,8 Stunden, p=0,632). 

Eine Behandlung mit PPSB verminderte die Blutungsdauer in beiden Gruppen signifikant (Abb.2). Dabei verringerte sich die Blutungsdauer tendenziell sowohl für ZNS- als auch für nicht-ZNS-Blutungen. Andere Maßnahmen wie Fresh Frozen Plasma (FFP), Tranexamsäure oder Vitamin K hatten keinen Einfluss auf die Blutungsdauer [Lindhoff-Last E et al. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 312–9. doi: 10.3238/arztebl.2020.0312].

Blutungsdauer mit und ohne PPSB

Abb. 2: Die Blutungsdauer konnte in beiden Studienarmen durch die Gabe von PPSB signifikant reduziert werden und zwar unabhängig von der Wahl des eingesetzten Antikoagulans VKA oder DOAK. Modifiziert nach Lindhoff-Last et al., 2020.

PPSB bei DOAK-Patienten

Eine weitere Studie wertete die Daten von 119 Patienten aus, die PPSB aufgrund von Blutungen (71 % davon intrakraniell) unter DOAK erhielten. Eine effektive Hämostase wurde in 89 % der Fälle beobachtet. Bei 2,5 % kam es vor der Entlassung zu thrombotischen Ereignissen. Die Autoren weisen darauf hin, dass unter Andexanet alfa (ANNEXA-4-Studie) eine Thromboserate von 10 % berichtet wurde [Lipari L et al. Am J Emerg Med 2020; doi: 10.1016/j.ajem.2020.08.019]. 

Bei der einzigen Vergleichsstudie zwischen PPSB und Andexanet alfa handelte es sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie mit 44 Patienten. Dabei bekamen 28 Andexanet alfa und 16 PPSB. Bei dieser relativen kleinen Fallzahl zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Optionen bzgl. Bildgebung, funktionellem Outcome bei Entlassung und thrombotischen Ereignissen [Ammar AA et al. Neurocrit Care 2021; doi: 10.1007/s12028-020-01161-5]. 

Leitliniengerechte Therapie

Bei schweren Blutungen, die durch orale FXa-Antagonisten verursacht werden, kann laut der 2020 erschienenen Gesamtnovelle der Querschnitts-Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten der Bundesärztekammer eine Gabe von PPSB erfolgen. 

Diese Aussage stützt sich auf eine kontrollierte Kohortenstudie und eine retrospektive Untersuchung, die eine suffiziente Hämostase bei 65 bis 85 % der Patienten zeigten. Die Leitlinien empfehlen bei Blutungen unter DOAK eine Dosierung von 25 bis 50 I.E. PPSB/kg KG. Je nach Ursache, Lokalisation und Ausmaß einer Blutung unter DOAK können primär aber auch andere therapeutische Maßnahmen wie der Einsatz von spezifischen Antidoten indiziert sein (z.B. Andexanet alfa bei FXa-Inhibitoren oder Idarucizumab bei Dabigatran). 

In Kürze

  • Trotz vorhandener Antidote ist im Falle von Blutungen unter DOAKs die Off-Label-Verwendung von PPSB oft geübte Praxis.
  • Die Studienlage zur Wirksamkeit von PPSB in dieser Indikation ist bislang positiv, aber nicht ausreichend.

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